Cibler la SIRT3 pour prévenir l’hypertrophie cardiaque

Anti-hypertrophique et anti-fibrotique

NAD-déacétylase sirtuine-3 mitochondriale, également connue sous le nom de SIRT3 est une protéine qui, chez l’homme, est codée par le gène sirtuin 3 ou SIRT3 (un homologue de régulation de l’information de type accouplement silencieux 2). SIRT3 est un membre de la famille de protéines sirtuines des mammifères, qui sont des homologues de la protéine Sir2 présente dans la levure. Comme SIRT1 et SIRT2, SIRT3 présente une activité déacétylase dépendante de NAD +, cette dépendance à NAD + relie directement leur activité à l’état métabolique de la cellule.

L’activité de la SIRT3 dépend de la disponibilité de NAD +, un cofacteur requis pour l’activité désacétylase fonctionnelle de l’enzyme. Le rapport entre NAD + et NADH est directement lié au statut d’énergie cellulaire, impliquant la SIRT3 comme capteur métabolique clé (1).

La SIRT3 a reçu une attention considérable pour son rôle dans le métabolisme et le vieillissement et il y a eu un certain nombre d’études et de recherches sur l’honokiol et son influence sur les niveaux de la SIRT3 présents dans le système. Ces études sont intéressantes car jusqu’à récemment, la seule autre méthode connue pour augmenter la SIRT3 était via la restriction calorique et l’exercice. Cela fait du ciblage de la SIRT3 une mimétique potentielle de la restriction calorique, avec les différents avantages qui en découlent pour la fonction mitochondriale, le vieillissement et la neurodégénérescence (2).

Une étude de 2015 a porté sur la SIRT3 concernant son effet sur la fonction mitochondriale et comment la résistance au stress cellulaire est influencée par les niveaux de la SIRT3. Leurs résultats suggèrent une cible thérapeutique potentielle pour la protection contre les maladies neurodégénératives liées à l’âge et le déclin cognitif, en augmentant les niveaux de la SIRT3 (3).

On considère généralement que la famille des sirtuines augmente la durée de vie chez diverses espèces, mais on ignore si les sirtuines peuvent inverser la dégénérescence liée à l’âge. Il y a cependant une quantité croissante de données scientifiques démontrant un certain nombre d’avantages pour la santé, et certaines recherches suggèrent que l’honokiol pourrait être un agent thérapeutique potentiel pour les maladies liées à l’âge .

L’hypertrophie cardiaque est l’épaississement du muscle cardiaque (myocarde) qui entraîne la diminution de la taille des cavités cardiaques, y compris les ventricules gauche et droit. Une cause fréquente d’hypertrophie cardiaque est l’hypertension (pression artérielle élevée) et le rétrécissement de la valve aortique (sténose de la valve cardiaque).

La fibrose augmente à mesure que nous vieillissons et correspond à la formation d’excès de tissu conjonctif fibreux dans un organe ou un tissu, dans le cadre d’une réponse réparatrice ou réactive à une blessure ou à un état pathologique.

Aujourd’hui, nous allons jeter un coup d’œil sur une étude intéressante de l’honokiol datant de 2015 et voir si nous pouvons arriver à une conclusion concernant l’influence de l’honokiol sur la SIRT3 (5). L’étude porte sur l’hypertrophie cardiaque et la fibrose, deux conséquences du vieillissement.

L’honokiol bloque et inverse l’hypertrophie cardiaque chez les souris en activant la Sirt3 mitochondriale

Dans une étude de 2015, les chercheurs ont montré que l’honokiol pouvait presque doubler l’expression de la SIRT3 in vitro  et qu’elle était également présente dans les mitochondries. Les résultats de l’équipe de recherche montrent également que l’honokiol se lie à la SIRT3 et régule son activité comme le montre le schéma ci-dessous.

Comme nous pouvons le voir sur ce diagramme, chez les cardiomyocytes, l’honokiol augmente le niveau d’expression de la SIRT3 qui favorise la désacétylation des cibles mitochondriales, y compris MnSOD. Cela conduit à son tour à la réduction de la création d’espèces réactives de l’oxygène (ROS) et ainsi, à des niveaux réduits de stress oxydatif cellulaire.

La SIRT3 activée active également le co-activateur 1a du récepteur activé par le proliférateur de peroxysome 1a (PGC1α). La PGC1α est un régulateur positif de la biogenèse et de la respiration mitochondriales, de la thermogenèse adaptative, de la gluconéogenèse ainsi que de nombreux autres processus métaboliques. Elle constitue aussi une voie métabolique essentielle au maintien de l’homéostasie et importante dans le vieillissement (6). Des niveaux croissants de PGCla activent le promoteur du gène SIRT3, ce qui conduit à une synthèse accrue des transcrits d’ARNm de la Sirt3. L’augmentation résultante de l’activité de la SIRT3 prévient alors l’hypertrophie cardiaque en inhibant la production de ROS et Akt (également connue sous le nom d’activation de la protéine kinase B (PKB)), comme l’a montré la même étude dans une étude antérieure (7).

Résultats in-vivo

Bien que  tout ce qui a été dit précédemment soit intéressant, ce sont comme indiqué antérieurement les résultats des tests in vitro. La même équipe de recherche a également effectué des tests in vivo chez la souris et a démontré que l’honokiol pouvait également augmenter les taux de la SIRT3 à la suite d’une supplémentation.

Les chercheurs ont testé l’effet de l’honokiol sur des souris ayant subi une hypertrophie cardiaque induite et ont trouvé que la supplémentation en honokiol pouvait augmenter significativement les taux de la SIRT3 par rapport à un groupe témoin similaire sans supplémentation. L’étude a montré que l’augmentation de l’activité de la SIRT3 était due à l’acétylation réduite des substrats mitochondriaux SIRT3, MnSOD et OSCP, stoppant ainsi le développement de l’hypertrophie cardiaque.

L’autre découverte importante de l’équipe de recherche était la capacité de l’honokiol à inhiber la fibrose cardiaque via un mécanisme dépendant de la SIRT3. Ils ont trouvé que les fibroblastes cardiaques traités avec l’honokiol entraînaient une réduction dose-dépendante de la prolifération cellulaire. Les chercheurs ont noté qu’il n’y avait pas de niveau de toxicité appréciable, ce qui suggère que la capacité de l’honokiol à réduire la prolifération n’est pas basée sur une action cytotoxique. Les chercheurs ont d’abord testé in vitro en utilisant des fibroblastes knockout SIRT3 qui n’expriment pas SIRT3, ces fibroblastes se différencient rapidement en myofibroblastes, et l’application d’honokiol n’a aucun effet sur ce processus, ce qui suggère fortement que l’honokiol repose sur la SIRT3 pour son effet anti-fibrotique.

Pour confirmer cela in-vivo, l’équipe de recherche a traité des souris knock-out SIRT3 avec l’honokiol et il n’a pas réussi à les protéger contre le développement de l’hypertrophie cardiaque et de la fibrose.

Une confirmation supplémentaire de ces résultats a été également démontrée, dans laquelle les chercheurs ont traité des souris avec l’honokiol et ont vu qu’ils ont développé significativement moins de fibrose comparés aux souris témoins. Vous pouvez voir à partir des données d’étude ici que les souris soumises à une TAC (constriction aortique transverse) pendant 28 jours, pour induire une hypertrophie cardiaque, ont des niveaux élevés de fibrose. Cependant, chez les souris TAC traitées avec l’honokiol, ces niveaux sont réduits de manière significative. Les souris témoins et le groupe d’essai de l’honokiol (sans TAC) présentent également de faibles taux de fibrose.

Conclusion

Pris ensemble, ces résultats de l’étude montrent que l’honokiol est capable d’augmenter les niveaux de la SIRT3 à la fois in vitro et in vivo, ainsi que d’aider à prévenir l’hypertrophie cardiaque et la fibrose des organes. Comme Sirt3 régule de nombreux aspects de la fonction mitochondriale et que le stress oxydatif est une cause primaire du développement de diverses pathologies, il est plausible que l’honokiol puisse être bénéfique dans la gestion d’une grande variété de maladies. Ainsi, l’honokiol est d’un intérêt considérable pour la communauté de recherche, en tant que thérapie pour diverses maladies et pour son potentiel en tant que complément alimentaire à titre préventif.

 

References

(1) Kim, S. C., Sprung, R., Chen, Y., Xu, Y., Ball, H., Pei, J., … & Grishin, N. V. (2006). Substrate and functional diversity of lysine acetylation revealed by a proteomics survey. Molecular cell, 23(4), 607-618.

(2) Kincaid, B., & Bossy-Wetzel, E. (2013). Forever young: SIRT3 a shield against mitochondrial meltdown, aging, and neurodegeneration. Frontiers in aging neuroscience, 5, 48.

(3) Cheng, A., Yang, Y., Zhou, Y., Maharana, C., Lu, D., Peng, W., … & Bohr, V. A. (2016). Mitochondrial SIRT3 mediates adaptive responses of neurons to exercise and metabolic and excitatory challenges. Cell metabolism, 23(1), 128-142.

(4) Brown, K., Xie, S., Qiu, X., Mohrin, M., Shin, J., Liu, Y., … & Chen, D. (2013). SIRT3 reverses aging-associated degeneration. Cell reports, 3(2), 319-327.

(5) Pillai, V. B., Samant, S., Sundaresan, N. R., Raghuraman, H., Kim, G., Bonner, M. Y., … & Gupta, M. P. (2015). Honokiol blocks and reverses cardiac hypertrophy in mice by activating mitochondrial Sirt3. Nature communications, 6.

(6) Sahin, E., & DePinho, R. A. (2012). Axis of ageing: telomeres, p53 and mitochondria. Nature reviews Molecular cell biology, 13(6), 397-404.

(7) Sundaresan, N. R., Gupta, M., Kim, G., Rajamohan, S. B., Isbatan, A., & Gupta, M. P. (2009). Sirt3 blocks the cardiac hypertrophic response by augmenting Foxo3a-dependent antioxidant defense mechanisms in mice. The Journal of clinical investigation, 119(9), 2758-2771.