Une réponse potentielle à la métastase du cancer du poumon

La métastase du cancer du poumon n’a pas de traitement direct

Chez les hommes, le cancer du poumon est la principale cause de décès liés au cancer dans le monde. C’est aussi la deuxième cause la plus élevée de décès chez les femmes. Au total, le cancer du poumon représente environ 25% de tous les décès liés au cancer. De tous les types de cancers pulmonaires, le cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) est la forme la plus courante. Elle représente 85% des cas rapportés.

La métastase du cancer est la principale raison de l’échec du traitement et du décès des patients atteints de cancer pulmonaire. Pendant la métastase, les cellules cancéreuses se détachent de leur lieu de formation (cancer primaire). Elles traversent le système sanguin ou lymphatique et forment de nouvelles tumeurs (tumeurs métastatiques) dans d’autres parties du corps. Ces tumeurs métastatiques sont du même type de cancer que la tumeur primaire.

La norme de soins acceptée est la chimiothérapie, qui comporte elle-même de nombreux problèmes. Malheureusement, il n’existe actuellement aucune méthode efficace pour cibler directement les métastases dans le cancer du poumon.
Cependant, des progrès récents ont été réalisés pour tenter de comprendre le mécanisme sous-jacent à la métastase du cancer pulmonaire. Il a été rapporté que la transition mésenchymateuses‐épitheliales (TME) joue un rôle clé dans le mouvement du cancer et de la migration au cours de la métastase. La TME effectue une variété de fonctions et conduit à la déconnexion de l’adhésion des cellules les unes aux autres. Elle permet de transformer le facteur de croissance-β (TGF-β), qui est un promoteur connu de la TME dans les cellules cancéreuses au cours de la croissance tumorale (1). Il a également été bien documenté que le facteur de nécrose tumorale α (TNF-α) était capable d’améliorer le processus de la TME initié par le TGF-β (2).

L’honokiol et la métastase

Aujourd’hui, nous allons jeter un coup d’œil sur une intéressante étude de septembre 2016. Dans cette étude, les chercheurs ont étudié le lien entre la TME, le TGF-β, le TNF-α et l’utilisation de l’honokiol comme moyen potentiel d’inhiber ce processus pour prévenir les métastases (3) .

Les chercheurs savaient que l’honokiol avait été utilisé pour inhiber la TME dans d’autres types de cancer et ils voulaient voir si le même effet serait observé dans les cellules cancéreuses du poumon. La première étape consistait à utiliser une combinaison de TGF-β1 et de TNF-α dans deux lignées cellulaires de cancer du poumon non à petites cellules humaines (NSCLC), pour induire le processus de TME. Le TNF-α et le TGF-β1 avaient déjà été utilisés pour stimuler la TME dans d’autres cellules cancéreuses dans des études précédentes (4-5), de sorte que l’équipe de recherche était confiante qu’elle fonctionnerait de la même manière pour les cellules cancéreuses du poumon.

L’honokiol réduit la prolifération des cellules cancéreuses

L’équipe de recherche a stimulé la TME. Ensuite, elle a examiné le niveau de prolifération cellulaire, la motilité cellulaire (mouvement) et l’expression des protéines dans les cellules. Les lignées cellulaires cancéreuses (A549 et H460) ont été exposées à 25 ng / mL de TNF-α et 5 ng / mL de TGF-β1 et combinées avec de l’honokiol à diverses doses. Les résultats sont indiqués dans les diagrammes ci-dessous.


Les résultats ont montré que l’honokiol était capable de réduire la croissance des deux lignées cellulaires. Cette réduction se fait d’une manière dépendante à la dose. Les résultats confirment ce que d’autres chercheurs avaient précédemment rapporté (6). Mais ce n’est pas tout, car le TNF-α et le TGF-β1 en combinaison avec l’honokiol a augmenté l’inhibition de la prolifération des cellules A549. Cependant, il n’y avait pas de différence significative sur les cellules H460 entre les trois combinaisons ou l’honokiol seul. Dans tous les cas, l’honokiol a été capable de réduire le taux de prolifération des cellules cancéreuses. Sur la base de ces résultats, les chercheurs ont choisi 30 μmol / L d’honokiol combiné avec 25 ng / mL de TNF-α et 5 ng / mL de TGF-β1 comme association optimale pour d’autres tests.

L’honokiol peut inhiber la migration des cellules cancéreuses

Des études antérieures ont montré que l’honokiol inhibe la migration des cellules cancéreuses du poumon. Ceci est assuré en ciblant l’activation de la signalisation de la β-caténine médiée par la PGE2 (7). Les chercheurs ont de nouveau combiné le TNF-α, le TGF-β1 et l’honokiol. Ensuite, ils ont examiné l’inhibition de la motilité et la réduction de la migration dans les lignées cellulaires cancéreuses. Pour cela, un test de cicatrisation et un système de co-culture ont été utilisés.

Les chercheurs ont découvert que dans leur test de cicatrisation, le traitement par TNF-α et TGF-β1 entraînait une diminution de la taille de la plaie. Cette diminution est due au déplacement des cellules A549 et H460 vers la région cicatricielle par rapport au témoin. Cependant, dans les cellules traitées avec l’honokiol induite par le TNF-α TGF-β1, la migration cellulaire a été inhibée. D’une manière similaire, au cours du test de co-culture, le TNF-α + TGF-β1 a entraîné une grande migration cellulaire, le TNF-α + TGF-β1 et l’honokiol a entraîné une migration significativement plus basse et l’honokiol seul a entraîné une migration encore plus basse.

L’honokiol affecte l’expression des protéines associées à la TME et à la c-FLIP

La protéine cellulaire FLICE-inhibitrice (c-FLIP) est un régulateur anti-apoptotique et un facteur de résistance qui inhibe le facteur de nécrose tumorale α (TNF-α). Il influence également l’expression de la N-cadhérine (une protéine impliquée dans les métastases) et du Snail (un inducteur clé de la TME qui joue également un rôle important dans la survie cellulaire). Comme les chercheurs l’ont montré précédemment, l’honokiol module le niveau d’expression de la c-FLIP, tout en inhibant la migration et la motilité des cellules cancéreuses du poumon.

L’équipe de recherche a ensuite exploré la relation entre la TME et la c-FLIP. La première étape consistait à surveiller l’expression de la N-cadhérine, du Snail et de la c-FLIP après exposition à l’honokiol ou au TNF-α et au TGF-β1. L’équipe a découvert que le TNF-α et le TGF-β1 augmentaient l’expression de N-cadhérine, du Snail et de la c-FLIP et que l’honokiol les diminuait significativement.

D’autres expériences ont confirmé que l’expression de la c-FLIP était directement liée au mouvement et à la migration des cellules cancéreuses. Elle permet aussi de réguler l’expression de la N-cadhérine et du Snail. Ils ont également découvert que les effecteurs en aval de la c-FLIP étaient le NF-κB (un complexe protéique impliqué dans la régulation de la réponse inflammatoire), la N-cadhérine et le Snail. Les chercheurs ont également suggéré, sur la base de leurs résultats, que la signalisation Smad pourrait être en amont de la c-FLIP.

Conclusion

En conclusion, les chercheurs montrent ici un mécanisme par lequel l’honokiol prévient la migration et la motilité des cellules cancéreuses du poumon par l’intermédiaire de l’inhibition de la c-FLIP. Cela fait de la c-FLIP une cible prometteuse pour la recherche sur le cancer et que l’honokiol, avec ses diverses propriétés anticancéreuses, détient un potentiel en tant que médicament pour prévenir les métastases pour le cancer du poumon.

 

References

(1)Li, L., Qi, L., Liang, Z., Song, W., Liu, Y., Wang, Y., … & Cao, W. (2015). Transforming growth factor-β1 induces TME by the transactivation of epidermal growth factor signaling through HA/CD44 in lung and breast cancer cells. International journal of molecular medicine, 36(1), 113-122.
(2)Saito, A., Suzuki, H. I., Horie, M., Ohshima, M., Morishita, Y., Abiko, Y., & Nagase, T. (2013). An integrated expression profiling reveals target genes of TGF-β and TNF-α possibly mediated by microRNAs in lung cancer cells. PloS one, 8(2), e56587.
(3)Lv, X. Q., Qiao, X. R., Su, L., & Chen, S. Z. (2016). Honokiol inhibits TME-mediated motility and migration of human non-small cell lung cancer cells in vitro by targeting c-FLIP. Acta Pharmacologica Sinica, 37(12), 1574-1586.
(4)Maier, H. J., Schmidt-Straßburger, U., Huber, M. A., Wiedemann, E. M., Beug, H., & Wirth, T. (2010). NF-κB promotes epithelial–mesenchymal transition, migration and invasion of pancreatic carcinoma cells. Cancer letters, 295(2), 214-228.
(5)Takahashi, E., Nagano, O., Ishimoto, T., Yae, T., Suzuki, Y., Shinoda, T., … & Tanihara, H. (2010). Tumor necrosis factor-α regulates transforming growth factor-β-dependent epithelial-mesenchymal transition by promoting hyaluronan-CD44-moesin interaction. Journal of Biological Chemistry, 285(6), 4060-4073.
(6)Lv, X., Liu, F., Shang, Y., & Chen, S. Z. (2015). Honokiol exhibits enhanced antitumor effects with chloroquine by inducing cell death and inhibiting autophagy in human non-small cell lung cancer cells. Oncol Rep, 34, 1289-1300.
(7)Singh, T., & Katiyar, S. K. (2013). Honokiol inhibits non-small cell lung cancer cell migration by targeting PGE 2-mediated activation of β-catenin signaling. PloS one, 8(4), e60749.